R05: A Supramolekular Chemisch Biologie Näherung zu Studieren Protein-RNA-basierte Gesetzliche Bestimmungen Schalter

Biologische Systeme beruhen häufig auf schalterartigen Alles-oder-Nichts-Reaktionen. Diese regulatorischen Schalter beruhen auf Rückkopplungsschleifen oder molekularer Kooperativität. Das Verständnis der zugrundeliegenden Mechanismen hat wichtige Auswirkungen, von der Verhinderung von Dysregulationen bei Krankheiten bis hin zum Entwurf neuer Schalter für Anwendungen in der synthetischen Biologie. Wir werden solche Mechanismen aus der Sicht der physikalischen Chemie und der Polymerwissenschaft untersuchen. Unser Modellsystem ist ein biologischer Schalter, der für neurodegenerative Krankheiten relevant ist. Wir haben bereits gezeigt, dass das RNA-bindende Protein HNRNPH das RNA-Spleißen auf eine schalterähnliche Weise regulieren kann: Kleine Veränderungen seiner zellulären Konzentration (bei Krankheiten, die durch Kernaggregation verursacht werden) haben einen starken Einfluss auf diese Spleißvorgänge. Die zugrunde liegenden molekularen Prinzipien sind noch nicht verstanden. Hier schlagen wir vor, die biophysikalischen Determinanten der HNRNPH-vermittelten Regulierung durch interdisziplinäre Bemühungen zu untersuchen, die funktionelle Genomik (Biologie), die Synthese und Charakterisierung künstlicher biomimetischer Polymer-Assemblierungsplattformen (supramolekulare Chemie) und computergestützte Modellierung auf mehreren Ebenen (Physik) kombinieren. In der ersten Förderperiode werden wir uns auf drei Ziele konzentrieren. Wir werden die Rolle der Faltung und Entfaltung von G-Quadruplex (G4)-Strukturen bei der kooperativen HNRNPH-Bindung und Spleißregulierung bestimmen (Ziel 1). Wir werden untersuchen, wie multivalente Wechselwirkungen zwischen HNRNPH und RNA zur Kooperativität beitragen (Ziel 2). Generell werden wir untersuchen, wie generische Polymerkonzepte wie Netzwerkbildung, spezifische und unspezifische Bindung sowie Brückenbildung und Schleifenbildung die Protein-RNA-Interaktion und den Zusammenbau beeinflussen können (Ziel 3). Insgesamt wollen wir verstehen, wie die Systemkomplexität und das Verhalten von Multiskalen- und Multikomponenten-Ensembles zur Kooperativität bei der RNA-Regulation beitragen.