R15: Enträtseln multivalent Interaktionen in die Prä-Synapse

Die Signalübertragung zwischen Neuronen findet an speziell dafür vorgesehenen Kontaktstellen, den Synapsen, statt. Die erfolgreiche Übertragung des Signals hängt stark von der Organisation der Synapse in verschiedene funktionelle Kompartimente ab, darunter der synaptische Vesikelreservepool und die aktive Zone im präsynaptischen Neuron sowie die postsynaptische Dichte im postsynaptischen Neuron. Wichtig ist, dass diese Kompartimente nicht vollständig von einer Phospholipidmembran umschlossen sind; sie stellen vielmehr membranlose Kompartimente dar, die sich aus einer Reihe von spezifischen Proteinen zusammensetzen. In der aktiven Zone sind die synaptischen Vesikel an die Plasmamembran gebunden und werden in einem aktivierten Zustand gehalten, bis ein Aktionspotenzial eintrifft. Die aktive Zone setzt sich aus einer Reihe von Gerüstproteinen zusammen, darunter RIM, RIM-BP, Munc-13, ELKS und a-Liprine, von denen einige vor kurzem beschrieben wurden, um Kondensate zu bilden, die spannungsabhängige Ca-Speicher rekrutieren und clustern.²⁺-Kanäle oder sogar synaptische Bläschen. Es fehlen jedoch quantitative und mechanistische Erkenntnisse über die Bildung und die Dynamik synaptischer Kondensate im Allgemeinen und der aktiven Zone im Besonderen.

Hier schlagen wir vor, die Architektur der aktiven Zone zu entschlüsseln und das Phasenverhalten spezifischer Gerüstproteine zu untersuchen, um so ihre multivalenten Wechselwirkungen zu beleuchten. Durch die Kombination von experimentellen und computergestützten Ansätzen werden wir ein grobkörniges Modell der aktiven Zone erstellen und Phasendiagramme spezifischer Proteinsätze erstellen, die ihren Beitrag zur Kondensatbildung beschreiben. Anschließend werden wir funktionelle Proteine in dieses Modell integrieren und die Auswirkungen der Phasentrennung auf die Vesikelrekrutierung untersuchen. Die Ergebnisse dieses Forschungsvorhabens werden den Weg für die Untersuchung des synaptischen Vesikeltransports in der Prä-Synapse ebnen und das Verständnis dafür fördern, wie dieser Prozess durch dynamische Proteinzusammensetzungen bewerkstelligt wird. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass wir zum Verständnis der Kompartimentierung in der Synapse und - in einem größeren Zusammenhang - der funktionellen Rolle multivalenter Interaktionen in gut orchestrierten Prozessen wie der Signalübertragung beitragen werden.